鄭克塽降清後，明皇裔、鄭氏宗黨、文、武官員暨兵丁四萬餘人被遣回內地，彼等所墾之田，遂被施琅等征台將帥霸收大租。除了大租之外，莊民亦需繳納政府田賦，服力役等。而征台將領招徠之移民所受待遇較佳，甚且可不辦田課，不服力役，縣官亦無從約束。其時，笨港因人口眾多，地位重要，清廷調撥台灣水師把總一員，兵一百名在北岸駐守。當時全台配備水師兵共九一0名，其中澎湖佔五五0名，台灣本島僅三六O名，笨港所佔名額為全島名額百分之二十七，其重要性可知。康熙三十三年（一六九四）臨濟宗三十四世僧樹璧奉媽祖神像入居笨港：三十九年建廟（即今北港朝天宮），為笨港地區最早建立之媽祖廟宇。

笨港之發達，不僅在墾務之進展，為台灣中南部貨物吞吐口之商港功能，更為其主要原因之一。諸羅縣志謂：「笨港：商船輳集，載五穀貨物」。據康熙六十一年巡台御史黃叔璥所撰台海使槎錄，赤崁筆談所載，當時近海港口，哨船可入者，只鹿耳門及南路之打狗港，北路之蚊港、笨港、淡水港、小雞籠、八尺門等處。如笨港比鄰之猴樹港、海豐港、二林港、三林港、鹿子港……則僅可通杉板船而已。又謂當時台米販運內地，北路米由笨港販運，南路米由打狗港販運，而笨港並有小港可通鹿耳門內，即名馬沙溝是也。由此可知笨港地理形勢之佳，無怪漢人自始即以之為開台根據地。

康熙五十年代，當時之外九庄，經已建立土獅仔、猴樹港、汫水港等街；大奎壁庄經已建立鹽水港街，但是商賈之輳集及市面之繁榮，亦皆不及笨港街。笨港得迅速發展，肇因於當地郊行林立，郊行最大者，為經營笨港、泉州間貿易之泉州郊；經營笨港、廈門間貿易之廈門郊、經營笨港、龍溪間貿易之龍江郊，此外尚有糖郊、米郊、籔郊、布郊及甚多之船行、油車，列肆之盛，不難想像。故諸羅縣志笨港項下謂：「臺屬近海市鎮，此為最大」。至康熙五十五年，該地居民即已合建一座公館，除供應往來官差投宿外，並在無事之時，會集子弟，宣講聖諭，或申明條約，以維地方安寧。同書地圖於北街繪有水師營汎及屋宇兩間，南街則繪屋宇六間。同書又謂：當時「由郡治北至雞籠，要投宿之店，唯茅港尾，笨港新設二公館，行人借宿庄社，有露處者，文武衙門差遣往來，悉主於保長通事塘汛，入門則酒食相餉；開臺以來，相沿為例，不必需索也。保長通事之供億既煩，自不得不有所科歛，塘汛目兵，餉纔糊口，于是有開賭放頭，攫金以供使客者。「公館之設，雖可革除此弊，然因往來頻繁，難無奸宄跳樑，故仍設水師千總一員，步戰守兵五十五名，戰船一隻，分防笨港及猴樹港二汛，並於南街增設巡檢，以資鎮壓。雍正元年，新設彰化、淡水二縣廳。九年各縣廳再增設縣丞一員，諸羅縣馮盡善，始將縣丞署設於笨港，而將巡檢，移設於淡水港，以稽查地方及出入船隻。其編制如下：

縣丞一員：薪銀四十兩。
門子一名：工食銀員六兩，潤年加銀五錢，年勻給銀二錢，實給銀二十四兩八錢。
皂隸四名：每名工食銀六兩，共銀二十四兩。年加銀二錢，年勻給銀八錢，實給銀二十四兩八錢。
馬夫一名：工食銀六兩，潤年加銀五錢，年勻給銀二錢，實給六兩二錢。
民壯八名：每名工食銀六兩，共四十八兩，潤年加銀四兩，年勻給一兩八錢，實給四十九兩六錢。

首任縣丞胡光祖，山西平陽府洪洞縣人，初將分縣衙署置於磚仔窰。其地約在今本鎮東方東勢窰一帶。至雍正十二年，以文、武衙門皆在北港，難免有稽查不週之處，遂將縣丞署移建於板頭厝，俾文武兩署，南北呼應，直至光緒十四年，廢縣丞始止。

雍正至乾隆中葉，為笨港地區發展最速時期，笨港街肆隨著人口大量增加而不斷擴展，乾隆六年（一七四一）諸羅縣行政區劃漢人居住區原僅為四里、七保、十七莊，至乾隆二十九年（一七六四）增闢三十九保、一莊，共計四里、四十六保、十八莊。笨港街則以人口眾多，被劃分為南、北二保，北街屬大槺榔東堡，南街屬打貓西堡，對外仍合稱笨港街。乾隆十五年（一七五0）山洪暴發，笨港溪由船頭埔南移，至今北港溪仔底（博愛路）一帶，然幸未對笨港街有所損害。如余文儀乾隆二十九年重修臺灣府志，即云：

『笨港街，距縣三十里，南屬打貓保，北屬大槺榔堡。港分南北，中隔一溪，曰南街，曰北街，舟車輻輳，百貨駢闐，俗稱小臺灣。』

當時所繪臺灣地圖，笨港南街更分前街、後街，加上北街，其繁榮景況，除臺灣府城外，沿海城市無出其右者，故清廷於北街駐千總一員，增兵至一百二十三名以維持治安。南街則為縣丞署、縣倉、陸師汛所在。貿易繁興，固帶來地方之繁華，而各種貿易上之問題，如商品價格之訂定、度量衡之標準、公共秩序之維護等，皆需解決。笨港三郊乃合資於乾隆四年（一七三九）創建水仙宮以為公所，處理闔港有關商業問題，兼祀水仙尊王。同時，汀州府客籍商民亦從故鄉迎來一尊汀州媽於南街建祠崇祀。（按光緒三十一年笨港地區大地震，廟宇傾圯，遺址在今南港堤防邊，廟內文物散逸無存。）陸師駐笨南港防汎兵則合建關聖帝君廟。（稱協天宮，後汎兵撤，無人照料。道光二十八年三郊於水仙宮建後殿合祀之。）乾隆三十年（一七六五）北港街陳姓居民成立陳姓王會，合祀開漳聖王陳元光。同年，北港蔡姓居民成立順正大王公會，合祀蔡姓祖先蔡志、蔡澤等人。乾隆四十二年（一七七七），北港王姓居民成立開閩王會，合祀開閩王王潮、王審邦、王審知兄弟三人。

乾隆四十七年九月，彰化縣番仔溝地方漳、泉兩郡百姓口角構衅，繼而械鬥。快官莊泉人並將漳籍把總林審攔入莊內殺害，笨港以海道要衝，居民亦受感染。十月，北港街民洪鐘糾眾搶南港，南港居民亦起而抗之，十一月，清福建水師提督漳人黃仕簡率兵搜捕要犯，將起意焚搶殺命之要犯羅裕、洪鐘等十八名正法示眾，旋又捕獲南、北港首夥八十五名。十二月，復於北港、東莊、土庫、麥子寮等處捕獲首夥吳妹等一百零五名，與焚搶殺命要犯楊賽等二十四人一併斬梟示眾。其時南港漳人勢弱，多走避，黃仕簡乃出面，招回南港漳人修築房屋，仍前交易，共敦和好。

乾隆五十一年底（一七八六），林爽文抗清事件發生，笨南港坂頭厝附近七莊居民起而響應，先擬焚燬笨港遊擊營盤，事泄，未成。次年五月，賊氛愈熾，閩督李侍堯以繪船安放礮位，令營員帶同水師鎗兵分駐鹿耳門、鹿仔港等處。官兵既撤，北街紳民見爽文軍非節制之師，不足以號召群雄致力復興大業，遂結壘自固。五月三十日，賊設伏陷壘，北街義勇遇害者百零八人。既而逆軍挾北街居民未己附及漳、泉畛域之見，乃縱兵劫掠，北港幾成片土。

爽文軍以笨港要區，於南港、坂頭厝一帶搭蓋草寮兩百餘間為巢，一面騷擾沿海一帶，一面進圍諸羅。

九月，清軍大舉入援，九月六日普吉保領官兵由大突溪前往笨港，十五日劄營元長莊。是夜四鼓，普吉保共分三路，衝擊賊巢。賊眾蜂擁迎敵，雙方鎗礮並施。賊首楊意、蘇媽、張周等數百名被擒殺，擄獲礮二門、器械三十餘件，米穀、薯乾百餘石，焚燒坂頭厝等莊七處。

次日，復有賊匪數百人由崙仔頂（今民雄）一路來攻官軍，經署同知黃嘉訓督率鄉勇，會同遊擊夏承熙帶領官兵奮勇堵禦，殺賊十餘人，並將崙仔頂莊燒燬，賊眾退散，笨港於焉收復。

林爽文事件平定後，北街居民為便於貿易，遂往南遷移至乾隆十五年笨港溪河道南移所產生之新生地建立街肆，並建義民廟以合祀死事烈士。乾隆五十六年（一七九一）南街居民合建南壇（以後改稱水月庵，崇奉觀音佛祖）嘉慶二年（一七九七），台灣遭遇前所颶颱，各地災情慘重，笨溪泛濫，積水三日始退。水退後溪流南移數十公尺，介於笨港南街之前、後街之間，南街之後街遂併入北街，北街原已建有街肆，今再併入南街之後街，其繁榮乃超越此後之南港。此次溪水泛濫，沖毀之廟宇、民宅頗多，如水仙宮即全毀，協天宮在新河道邊，汲汲可危。是時，福建省撫台費淳除撥解司庫銀二十萬兩接濟外，並應運內地兵穀三萬四千餘石截留，以備賑糶。嘉慶五年（一八００）善後事宜就緒，笨北港街蔡秀乃捐款倡建北壇，以供暫厝亡者靈襯之待運或待認領者。（咸豐年間改建，稱碧水寺，中奉觀音佛祖，東廂奉大眾爺，西廂奉福德正神。）朝天宮東南方數十公尺處，則形成一水堀，有人溺斃，居民王福基乃豎一石碑示警。嘉慶八年（一八O三）更於其地建立彌陀寺。其旁則為養濟院，以收容孤苦殘疾者。