笨港與倫敦相似，係由笨港溪南北兩岸同時發展出來之城市，對外通稱笨港，本身卻再分成南北二港。至乾隆十五年笨港溪稍向南移，乾隆五十二年林爽文之役，笨港北街為爽文部攻入劫掠，縱火，幾成片土，居民移居舊河道新生地；嘉慶二年，颱颶來襲，山洪暴發，笨港溪氾濫，河道南移，衝入南街前後街之間 ，後街大部份併人北街，合稱笨港北街，前街屋宇被毀甚多，居民逐漸外移，形成北街繁盛，南街衰退之情形，至今猶然。

笨港十七世紀荷人所繪地圖，均稱Ponkan。當時，附近有Voborlangh等社土人，時常出沒其地。所謂Ponkan當屬土語，而閩粵移民呼為笨港，則為音譯也。天啟元年（一六二一），顏思齊入墾笨北港，立十寨，其地分佈在今北港鎮及緊鄰之水林鄉一帶，天啟四年（一六二四），鄭芝龍附之，後顏思齊病逝，鄭芝龍代領其眾。崇禎元年（一六二八）芝龍受招撫，開始為明朝防守海疆，其弟鴻逵、芝豹等人，亦轉為明朝鎮將。不數年，熊文燦撫閩，值大旱，民饑，上下無策。文燦向芝龍謀之。芝龍曰：「公第聽某所為？」文燦曰：「諾」。乃招飢民數萬人，人給銀三兩，三人給牛一頭，用海舶載至台灣，令其開墾荒土為田，闢建莊屋。其涵蓋區域為今台南縣鹽水港以北，至雲林縣北港、虎尾一帶，諸羅縣志稱為「外九莊」，而以笨港為門戶。此為笨港開發之始。且以當地屬初闢，田惟上上，秋成所穫，倍於中土。其人以衣食之餘，納租鄭氏。

繼顏、鄭入台後，荷蘭人亦於天啟四年（一六二四）侵入台灣，唯僅局限於安平一帶，至崇禎四年（一六三一），荷人亦逐漸招來中國人至安平墾拓，一面與福建貿易。當時鄭芝龍已任水師總兵，海舶進出閩海，俱由彼控制，有關中、荷貿易，出鄭芝龍派一代表顏輝亞駐台辦理，荷人不得自行前往福建貿易。崇禎七年（一六三四），荷人以屢次闖關不成，遂轉而經營台灣。首平新港（原住安平後移新市鄉）、麻豆（麻豆鎮）、蕭壠（佳里鎮）、目加溜灣（安定鄉、善化鎮）等四社番，並訓練此四社土著以協助攻打其他部落。崇禎十七年（一六四四），荷人大舉進攻華武壠社，舟師即從笨港進出，此後並在此地派兵三人駐守荷人勢力至此始達笨港。此後荷人並將捕漁權放租給笨港附近漢人。今水林鄉附近（古笨港區內）尚有一口古井，相傳就是當年荷蘭人所開鑿，所以稱之為「紅毛井」；附近道路也叫「紅毛路」。

永曆十五年（順治十八年，一六六一），台灣歷經漢、荷人三十八年開發，土番皆聽約束，並住有漢人數千戶，十萬人，誠為生聚教訓之好基地。鄭成功乃於二月傾師取赤崁，圍荷人於安平王城，分兵屯墾各地。十二月，荷酋揆一降，台灣正式入明版圖。成功乃以王城為安平鎮，赤崁為承天府，設天興、萬年二縣，總號東都。時清廷為防沿海居民接濟復明軍，下遷界令，北自遼東下至廣東，沿海三十里內村莊田宅悉皆焚棄，百姓失業流離，死亡者不可數計。成功乃馳令各處，收沿海之殘民，移至臺灣從事耕種。臺灣之漢人數目因而劇增。

次年，成功薨逝，鄭經嗣封後，諮議參軍陳永華備受倚重，永華親歷南北兩路各社，勸諸鎮開墾，栽種五穀，蓄積糧糗；插蔗煮糖，廣備興販，又設立圍柵以馴野牛；嚴禁賭博，教匠取土燒瓦，往內山伐木斬竹，起蓋房舍，與民休息。以煎鹽苦澀難堪，就瀨口地方，修築坵埕，潑海水為滷，曝晒作鹽，下資民食，上裕國課，臺灣社會，因而日益繁榮安定。臺灣社會因而日益繁榮安定，笨港地區亦加速開發，鄭氏王族也在笨港設館收租；相傳今北港南陽國小對面之「鎮安宮」，舊稱七王爺廟就是當年所設繳納租稅的地方。

永曆二十八年（康熙十三年，一六七四）三月，耿精忠起共抗清，力挽鄭經西征。鄭經遂率師入閩、粵。然三藩各挾私心，勢不相容，繼而互相攻伐，終被清軍各個擊破。鄭經亦於永曆三十四年（康熙十九年，一六八0）率殘部退返台澎。鄭經此次西征，前後耗時六年，結果師老無功，將士叛亡泰半，對台灣社會無異一大損傷。次年元月，鄭經薨逝，監國克　被馮錫范絞殺，立其婿克塽嗣位，台灣民心大亂。清廷卻利用此時機，命施琅率明鄭降將朱天貴人船攻打澎湖，逼降鄭克塽。